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抗凝药物通过干扰凝血因子,可以阻止血液凝固,预防血栓栓塞。常用抗凝药物分为注射用及口服抗凝药,前者包括肝素类、比伐卢定、阿加曲班,后者包括华法林、达比加群、利伐沙班、艾多沙班等。
临床实践中,抗凝药物交叉使用的情况并不少见,如急性冠脉综合征(ACS)或经皮冠脉介入术(PCI)围术期、非瓣膜性房颤治疗、肺栓塞或静脉血栓栓塞的预防和治疗、外科围术期等。本文重点介绍抗凝药物交叉使用的注意事项。

不同情况下抗凝药物的选择

PCI 围术期抗凝


根据2017年ESC指南,所有直接PCI 患者均推荐在抗血小板治疗的同时进行抗凝治疗,推荐常规使用普通肝素(I,C),可以考虑使用依诺肝素或比伐卢定(IIa,A),不推荐使用磺达肝葵钠。对于肝素诱导的血小板减少症(HIT)患者,直接PCI 时推荐使用比伐卢定作为抗凝剂(I,C)。


2018年PCI 围术期非口服抗凝药物临床应用中国专家共识,对非ST段抬高型ACS(NSTE-ACS)患者PCI 围术期抗凝治疗的药物选择进行了推荐,如下表所示。



房颤患者血运重建治疗后的抗凝方案


对于服用新型口服抗凝药(NOAC)的房颤合并冠心病患者,血运重建前后的抗凝治疗方案如下图所示。


图1. 房颤患者行血运重建后的抗凝治疗流程。

房颤患者导管消融围术期的抗凝治疗


术前:房颤导管消融治疗时参照房颤复律患者的抗凝治疗指南。若房颤持续48小时及以上或不确定持续时间,术前需要系统抗凝治疗3周,建议行经食管超声心动图检查,确定是否存在血栓。且所有患者术后系统抗凝治疗2个月。窦律或房颤持续48小时以内,可考虑行经食管超声心动图检查,排除左房血栓。抗凝治疗建议使用华法林。


术中:穿刺房间隔后即肝素化,调整肝素用量并保持激活全血凝固时间(ACT)300~400 s。术前华法林抗凝治疗的患者,术中仍应肝素化,肝素用量不变。术后应用鱼精蛋白抵消肝素作用。


术后:低分子量肝素或普通肝素过渡后,继续华法林抗凝治疗,也可选择直接凝血酶或Xa因子抑制剂。如足量低分子量肝素(1 mg/kg bid)增加出血风险,应考虑减半量。建议系统抗凝(华法林、直接凝血酶或Xa因子抑制剂)至少2个月。延长抗凝应根据患者的卒中风险而不是是否有房颤或房颤类型进行评价。


外科围术期桥接治疗


正在接受华法林治疗的患者,在外科手术前需暂时停药,并应用肝素进行桥接。若非急诊手术,多数患者一般术前3~5天停用华法林,根据血栓栓塞的危险程度可采取以下几个方法。


表2. 外科围手术期桥接治疗方案


妊娠期间抗凝


华法林能通过胎盘并造成流产、胚胎出血和胚胎畸形,因此在妊娠最初3个月,华法林相对禁忌。


肝素不能通过胎盘,是妊娠期较好的选择,但费用较高。妊娠期间可以全程应用普通肝素或低分子量肝素,或者前期应用肝素,中后期应用华法林,直至分娩前再转换为普通肝素或低分子量肝素。分娩前12小时停用肝素或低分子量肝素,分娩后与华法林重叠使用4~5天。华法林对哺乳婴儿没有抗凝作用。


不同抗凝药物间的桥接治疗

 

华法林和肝素的桥接


给予普通肝素或低分子量肝素与华法林重叠使用5天以上,在给予肝素的第一天或第二天即给予华法林,并调整剂量,当国际标准化比值(INR)达到目标范围(2.0~3.0)并持续2天以上时,停用肝素。


NOAC的桥接转换


NOAC与其他抗凝药的桥接转换方法如下表所示。


表3. NOAC的桥接转换方案


出血事件的预防和治疗

 

抗凝治疗前应充分权衡风险与获益,去除危险因素和诱发因素,为不同患者选择适合的剂量,并注意药物相互作用。在治疗过程中,严密监测出血征象,规范进行药物转换,可在一定程度上降低出血事件风险。


出血风险评估


评估出血风险是决定治疗策略的重要内容之一。出血风险增加的相关危险因素包括以下方面。

• 大剂量或过量的抗凝或抗栓治疗;

• 抗凝治疗疗程过长;

• 切换不同的抗凝药物;

• 抗凝与抗血小板药物联用;

• 高龄、肾功能减退、低体重、女性;

• 低基线血红蛋白;

• 介入性治疗;

• 对高出血风险的患者,采用已知可降低出血风险的药物、联合用药和非药物方法,如介入治疗。


高出血风险的危险因素如下表所示。如果患者满足至少一个主要因素或两个次要因素,即可认为该患者属于高出血风险状态,注意合理选择治疗策略。


表4. 高出血风险的危险因素


降低出血风险的策略• 确定每一位患者的出血风险(根据年龄、性别、体重、肌酐清除率、出血史等);• 使用更安全的抗凝药物;• 使用最低有效剂量(根据年龄、性别、肾功能等);• 除非有确凿的适应证,否则避免联用抗栓药物;• 介入治疗优先采用桡动脉入路,其次为股动脉入路,或使用闭合或缝合装置;• 发生出血后,使用确实能减少出血的药物。
抗凝期间出血事件的管理
① 轻微出血:如牙龈出血、眼结膜出血、皮肤少量出血点、尿中有红细胞、大便潜血阳性等,无需停用抗凝药;特别轻微的出血,如仅是尿便潜血阳性,一般无需处理,定期复查即可;其他轻微出血,一般经对症处理也可好转。
② 严重出血:一般指身体重要部位的出血或出血量明显、血红蛋白下降超过2 g/dl或需要输血超过2单位,重要部位出血,包括消化道、泌尿道、心包腔、脊髓内、眼内或其他脏器等出血,需立刻停用抗凝药物,并给予特殊的药物拮抗抗凝药物的作用,减少出血,严重时需要手术止血。
③ 如果发现大便呈黑色,像柏油一样,全程肉眼血尿,或之前有少量出血征象,突然感到心慌、乏力、出虚汗等情况,提示出血量较大,需立刻就诊并治疗。
④ 由于输血对预后有不良影响,应采用个体化处理策略,禁止给血流动力学稳定、红细胞积压>25%或血红蛋白>8 g/L的患者输血。


图2. 出血事件管理流程。


鱼精蛋白对肝素类所致出血的管理
普通肝素:普通肝素皮下注射4小时内,使用鱼精蛋白1 mg/100 IU;普通肝素皮下注射4~6小时内,使用鱼精蛋白0.5 mg/100 IU;普通肝素皮下注射6小时以上,无需特殊处理。
低分子量肝素:低分子量肝素皮下注射8小时内,使用鱼精蛋白1 mg/100 IU;低分子量肝素皮下注射8~12小时内,使用鱼精蛋白0.5 mg/100 IU;低分子量肝素皮下注射12小时以上,无需特殊处理。
华法林出血事件的预防及处理
服用华法林期间应尽量维持饮食平衡,避免暴饮暴食,特别是避免一次性大量食用可增加华法林抗凝效果的食物,如葡萄柚、芒果、龟苓膏、鱼油等,服用华法林的患者最好不要饮酒,酒精本身也会增加华法林出血风险。
患有其他疾病,最好提前告知医生正在服用华法林,尽量避免服用增加华法林抗凝效果的药物,如对乙酰氨基酚、红霉素、环丙沙星、卡马西平、利福平、胺碘酮、心律平和地尔硫卓等。如果必须服用,需要增加INR检测指数,一旦发现INR有增加的趋势,要及时减少华法林服用剂量。
如果不确定食物、药物对华法林是否有影响,服用1~2周左右,最好检测INR。
针对华法林引起的出血事件,可按照下表所示进行处理。


表5. 华法林出血事件的处理


NOAC出血管理


图3. NOAC的出血管理。

 

来源

李凌. 常用抗凝药物交叉使用的出血风险与注意事项. 长城会2019.


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